Dix ans après le premier film de la saga American Pie, trois nouveaux étudiants (puceaux) trouvent un livre intitulé la Bible du sexe dans la bibliothèque de leur lycée d'East Great Falls High. Malheureusement pour eux, le livre est abimé et certains conseils sont incomplets... Ils décident...
Deux amis font passer de la marijuana du Canada en Idaho et ramassent au passage un beau paquet d'argent. Les agents fédéraux sont finalement alertés du projet, et les deux hommes réalisent qu'ils pourraient avoir beaucoup plus d'ennuis qu'ils n'avaient imaginés.
