Hors-la-loi, El Topo défie pour l'amour d'une femme les Quatre Maîtres du Désert. Les ayant vaincus, sa conscience s'élève jusqu'à ce que sa femme le trahisse. Sa nouvelle vie d'homme saint commence alors et El Topo s'engage dans la libération d'une communauté de parias.
Alors qu’elle engage son gigantesque troupeau vers le Texas, la famille Breckenridge reçoit la visite de Brendan O’Malley, un aventurier que le shérif Stribling poursuit pour le meurtre de son beau-frère. Si les deux hommes pactisent le temps de convoyer les bêtes, les embûches se...
Au XIX siècle, un journaliste enquête sur un certain Dr Maillard et son "système apaisant" censé apporter de nouvelles solutions sur la folie. En visitant l'asile de fous du médecin, il va découvrir que rien ne semble être ce à quoi il s'attendait...
